Геномное секвенирование для обеспечения точной медицины при дефиците ароматазы
Международная группа ученых из Швейцарии, Испании, изучила генетические основы дефицита ароматазы, редкого метаболического нарушения, которое препятствует выработке эстрогенов у людей, согласно новому исследованию, проведенному в JCEM ( Журнал клинической эндокринологии и метаболизма ). Последние исследования дефицита ароматазы у людей проводятся группой Амита В. Пандей и Кристы Э. Флюк из Департамента биомедицинских исследований Бернского университета и детской эндокринологии Университетской детской больницы Берна, проведенных в сотрудничестве с Лаурой Ауди из больницы. Vall d’Hebron, Автономный университет Барселоны, Испания. Ученые нашли ответы, проанализировав карту ДНК пациентов с дефицитом ароматазы и сравнив ее с ДНК более широкой человеческой популяции из разных этнических групп.
Добавление стероидов может воздействовать на несколько различных путей, поэтому мы хотели знать, какая часть генетического кода была изменена у пациентов, чтобы нацелить терапию на подходящее место. Мы знали, что у нас были случаи генетических нарушений, ведущих к дефициту ароматазы, но нам нужно было найти точную причину заболевания, и современное секвенирование ДНК помогло нам найти ее «.
Доктор Амит Панди, Университет Берна и Инзельшпиталь, Университетская клиника Берна, с соавторами
Опыт Берна помогает решить особый случай
Сотрудничая со специалистами по генетике в больнице Валль д’Эброн в Барселоне (Лаура Ауди, Нурия Каматс и Моника Фернандес-Кансио) и Университетской больнице Ла-Пас в Мадриде (Сара Бенито-Санс), Пандей сосредоточился на пациенте с дефицитом ароматазы. Опознан доктором Хуаном-Педро Лопес-Сигуэро в больнице Карлос Хайя, Университет Малаги, Испания. Внимание генетиков в Барселоне и Мадриде привлекло наблюдение, что у пациента наблюдаются симптомы дефицита ароматазы, но при секвенировании гена ароматазы (CYP19A1) дефектов обнаружено не было.
Благодаря использованию технологии секвенирования нового поколения, которая одновременно просматривает миллиарды фрагментов генетического кода, испанские ученые обнаружили ошибку в гене оксидоредуктазы цитохрома P450 (POR). Лаборатория детской эндокринологии в Берне, Швейцария, является мировым лидером в области метаболических нарушений, вызванных мутациями в ПОР
Швейцарская и испанская команды объединили усилия и решили выяснить, как дефицит ароматазы вызван дефектом гена POR. Амит Панди изучал ген POR в течение многих лет и знал, что активность ароматазы для производства эстрогенов требует подачи энергии от POR, и имел системы для измерения влияния изменений POR на производство эстрогенов. Доктор Шахина Парвин из лаборатории Амита Панди смогла генетически модифицировать ген POR для дублирования дефекта, обнаруженного у пациента, и использовала бактерии E.coli в лаборатории для получения копии фермента POR, соответствующей генетической последовательности пациент
Ученые из Берна смогли показать, что ПОР, созданное с помощью генетического кода пациента, утратило большую часть своей способности обеспечивать энергией фермент ароматазы. Следовательно, даже при правильном применении фермента ароматазы пациент не может производить достаточное количество эстрогенов. Изучение точного метаболического этапа, на котором возник дефицит ароматазы, позволяет врачам очень точно направлять терапию и предотвращать побочные эффекты, связанные с приемом стероидных добавок. Исследование продемонстрировало мощные диагностические возможности технологий секвенирования нового поколения.
Поддержка исследований в Африке и Индии
Команда Берна расширила свои исследования, изучив большее количество пациентов с дефицитом ароматазы из Африки и Индии и определила точные причины генетических дефектов, ответственных за потерю выработки эстрогена. Эти результаты были опубликованы в JES ( Журнал эндокринного общества ) и недавно обсуждались в PNAS ( Proceedings of the National Академия наук Соединенных Штатов Америки). Сотрудничество с учеными из Берна, Швейцария, позволило использовать передовые технологии диагностики и анализа, недоступные в местных больницах, что подчеркивает роль международного сотрудничества в диагностике и терапии редких метаболических нарушений.
Вариации POR, распространенные в определенных популяциях
Исследовательская группа Панди и Флюка также изучает генетические мутации в ПОР, вызывающие другие заболевания, такие как врожденная гиперплазия надпочечников — распространенное наследственное заболевание, от которого ежегодно страдает большое количество людей. Панди подчеркивает ценность трансляционной медицины в своих исследованиях. Из своей предыдущей работы Панди знал, что ген POR у людей имеет множество вариаций, и некоторые популяции несут специфические мутации в большей степени, чем другие.
Лаборатория Джанфранко Джиларди и Джованны Ди Нардо из Туринского университета, Италия, изучала распространенный вариант ароматазы, который преобладал у населения Юго-Восточной Азии. Ученые из Берна и Турина объединились, чтобы проверить, что, если один и тот же человек имеет альтернативную форму генов POR и ароматазы. Подготавливая вариации белков ПОР и ароматазы на основе генетических изменений, наблюдаемых в популяции Юго-Восточной Азии, ученые могли показать, что может быть обнаружен эффект компаундирования, когда одновременно происходит изменение генов ПОР и ароматазы. Эти результаты были опубликованы в JSBMB ( Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии ).
Сила геномики для точной медицины
Некоторые вариации гена POR довольно распространены в определенных популяциях, поэтому Пандей советует проверять изменения в гене POR всякий раз, когда обнаруживается дефект в других генах, зависящих от POR. «Имея в своем распоряжении возможности полногеномного секвенирования, пора отходить от теорий моногенных расстройств, поскольку отдельные пациенты в мире не одинаковы по своему генетическому составу», — говорит Панди. «Все люди имеют очень похожие гены, но все же могут иметь до миллиона или более различий в их генетическом коде, даже между дочерью и ее матерью, поэтому, если мы точно выясним, что вызывает болезнь, тогда можно будет использовать точные методы лечения, которые разработаны для индивидуальных пациентов », — сказал Панди. «Сейчас мы видим мощь геномики, адаптированной для использования в прецизионной медицине, позволяющей разрабатывать конкретные методы лечения пациентов в соответствии с их генетической структурой».
Точная медицина станет жизненно важным компонентом инициативы NextGen Precision Health Initiative, помогая ускорить прорывы в медицине как для пациентов в Швейцарии, так и за ее пределами. Центр редких заболеваний недавно был открыт в Inselspital при университетской клинике Берна, чтобы сосредоточиться на диагностике и исследованиях редких метаболических нарушений.
